1900年的旧金山唐人街，种族冲突暗潮汹涌。华裔印第安猎人阿鬼（王宝强 饰）与留美青年秦福（刘昊然 饰），因一桩白人女子爱丽丝（安娜 饰）被开膛杀害的凶案相识。爱丽丝是美国众议员格兰特（约翰·库萨克 饰）的女儿，嫌疑人指向唐人街协盛堂堂主白轩龄（周润发 饰）之子白振邦（张新成 饰）。格兰特借机推动排华法案，民众要求取缔唐人街。白轩龄委托秦福查案，阿鬼因目击凶案被卷入，二人误打误撞组成“唐人街神探”，展开笑闹探案。清廷官员费洋古（岳云鹏 饰）奉慈禧之命追捕革命党孙文（白客 饰），与秦福一行交锋。

秦福发现爱丽丝尸检中的木屑线索，指向格兰特宅的栏杆，怀疑真凶另有其人。阿鬼凭借猎人直觉，追踪凶手行迹，与魔术师金陵福（魏翔 饰）等人斗智斗勇。费洋古与美国势力结盟，意图借凶案扩大事态，孙文的革命计划岌岌可危。秦福与阿鬼在唐人街的街巷、酒吧和蒸汽火车上追查，揭开格兰特的阴谋与凶案真相。白振邦的清白、白轩龄的隐秘身份，以及秦福寻找兄长的过往，交织出一场关乎唐人街存亡的博弈。